Dérivés synthétiques de xanthone avec une activité anticandidale élevée et des valeurs d'indice de sélectivité mycostatique positives

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11893 (2023) Citer cet article

477 Accès

4 Altmétrique

Détails des métriques

Avec l’augmentation massive actuelle des infections microbiennes résistantes aux médicaments ainsi que le rôle important des infections fongiques dans le nombre de décès dus au COVID-19, la découverte de nouveaux antifongiques est extrêmement importante. Les xanthones naturelles et synthétiques sont des dérivés prometteurs, même si seuls quelques rapports ont démontré en détail leur mécanisme d’action antifongique. Le dérivé de xanthone 44 nouvellement synthétisé par les États-Unis a présenté une forte activité antifongique contre les souches de référence et les souches de C. albicans résistantes au fluconazole. Nos résultats indiquent que les composés 42 et 44 les plus actifs ne sont pas des substrats pour les transporteurs fongiques ABC (Cdr1p et Cdr2p) et Mdr1p, le principal représentant des principales pompes à efflux de la superfamille des facilitateurs, des protéines membranaires responsables du développement de la résistance. De plus, le mode d’action fongicide réduit la probabilité d’infections persistantes ou récurrentes et de développement de résistances. Dans cette optique, l’activité destructrice démontrée des dérivés examinés constitue leur avantage incontestable. Les nouveaux composés synthétisés ont présenté une cytotoxicité modérée contre les lignées cellulaires humaines, bien que la valeur de l'indice de sélectivité pour les souches pathogènes humaines soit restée favorable. Nos résultats indiquent également que les nouveaux composés synthétisés 42 et 44 dotés d'une activité antifongique ciblent l'activité topoisomérase II de la levure. En résumé, une validation plus approfondie de l’applicabilité des xanthones en tant qu’antifongiques est très précieuse.

Les micro-organismes fongiques sont des facteurs étiologiques de maladies infectieuses graves, souvent mortelles, en particulier chez les patients immunodéprimés. Le nombre de ces patients augmente rapidement, non seulement en raison de maladies entraînant une immunodéficience, comme le SIDA, mais aussi en raison de l'utilisation fréquente de thérapies qui affectent le système de défense immunitaire humain (thérapie anticancéreuse avec des cytostatiques, thérapie stéroïdienne, utilisation de agents immunosuppresseurs chez les patients transplantés). Les mycoses systémiques sont causées chez ces patients principalement par des micro-organismes de type levure du genre Candida, notamment Candida albicans et Candida glabrata, et par des champignons filamenteux du genre Aspergillus1. D’autre part, de nombreux micro-organismes fongiques sont connus comme l’une des causes les plus fréquentes d’infections nosocomiales. C. albicans est considéré comme le quatrième agent étiologique des infections nosocomiales le plus répandu dans le monde. Par ailleurs, les chimiothérapies utilisées en traitement clinique sont devenues des facteurs stimulant la sélection de cellules résistantes. Un agent pathogène récemment décrit, Candida auris, est un organisme émergent multirésistant qui constitue une menace mondiale2. De plus, les infections fongiques invasives compliquent l’évolution clinique du COVID-19 et sont associées à une augmentation significative de la mortalité, en particulier chez les patients gravement malades admis dans une unité de soins intensifs3. Ainsi, avec l’augmentation massive actuelle des infections microbiennes résistantes aux médicaments ainsi que le rôle important des infections fongiques dans le nombre de décès dus au COVID-19, la découverte de nouveaux composés antifongiques est extrêmement importante.

Il existe plusieurs approches dans la découverte de nouveaux médicaments. Tout d'abord, les chercheurs recherchent de nouveaux médicaments ciblant d'anciennes voies (par exemple la synthèse de l'ergostérol)4 ou les membranes cellulaires5, tandis que d'autres tentent de trouver de nouvelles solutions. La biosynthèse des protéines fongiques, de l’ADN et d’autres molécules essentielles est extrêmement importante6,7. En ce qui concerne de nouvelles cibles, notre groupe recherche de nouveaux médicaments ciblant les topoisomérases fongiques. Des travaux importants ont été réalisés sur la structure et la fonction des topoisomérases I et II chez les champignons et les résultats ont indiqué que leurs activités sont cruciales pour certaines souches spécifiques8,9,10. De plus, l’inhibition de la topoisomérase II de levure a entraîné une activité antifongique11,12 et a même réussi à surmonter la résistance au fluconazole13,14.