Caractéristiques chimiques et prédictions des protéines assistées par apprentissage automatique

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13741 (2023) Citer cet article

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Des efforts continus sont déployés pour élucider la structure et les fonctions biologiques des liaisons hydrogène courtes (SHB), dont les hétéroatomes donneurs et accepteurs résident à plus de 0,3 Å plus près que la somme de leurs rayons de van der Waals. Dans ce travail, nous évaluons 1 070 structures protéiques à résolution atomique et caractérisons les caractéristiques chimiques communes des SHB formés entre les chaînes latérales des acides aminés et les ligands de petites molécules. Nous développons ensuite un modèle de prédiction assistée par apprentissage automatique des SHB protéine-ligand (MAPSHB-Ligand) et révélons que les types d'acides aminés et de groupes fonctionnels de ligand ainsi que la séquence des résidus voisins sont des facteurs essentiels qui déterminent la classe de protéine-ligand. liaisons hydrogène. Le modèle MAPSHB-Ligand et sa mise en œuvre sur notre serveur Web permettent l'identification efficace des SHB protéine-ligand dans les protéines, ce qui facilitera la conception de biomolécules et de ligands exploitant ces contacts étroits pour des fonctions améliorées.

La liaison hydrogène joue un rôle essentiel dans la médiation de la structure, de la transformation conformationnelle et des fonctions biologiques des protéines. Les liaisons hydrogène canoniques se forment à partir de résidus d'acides aminés et de ligands contenant des atomes d'O ou de N et les distances entre les hétéroatomes, R, se situent généralement entre 2,8 et 3,2 Å1. En plus de ces liaisons hydrogène normales (NHB), des liaisons hydrogène courtes (SHB) avec R \(\le\) 2,7 Å sont souvent observées à la surface et dans les cavités actives des protéines, peut-être parce que leurs replis tridimensionnels peuvent apporter le squelette polypeptidique, les chaînes latérales polaires et les ligands liés à proximité immédiate2,3,4,5,6. Comme les atomes donneurs et accepteurs de protons résident plus de 10 % plus près que la somme de leurs rayons de van der Waals, les interactions SHB s'écartent considérablement des forces électrostatiques simples et présentent à la place de forts caractères covalents qui résultent de la délocalisation mécanique quantique des électrons et des atomes accepteurs. protons5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Par exemple, lorsque R raccourcit, la surface d'énergie électronique permettant de faire circuler le proton dans une liaison hydrogène varie progressivement d'un potentiel à double puits à un potentiel à un seul puits avec une barrière décroissante6,7,8,9. Dans la limite où R devient inférieur à 2,4 Å, la surface d'énergie potentielle du proton est essentiellement sans barrière. Dans ces cas, les effets quantiques électroniques et nucléaires se combinent pour affaiblir le confinement de la liaison donneur-H et permettre au proton d'être partagé entre les groupes donneur et accepteur.

Un type notable de SHB est celui des liaisons hydrogène à faible barrière où la barrière de transfert de protons est comparable à l'énergie du point zéro d'une vibration O-H ou N-H, qui est généralement d'environ 5 kcal/mol. Il est proposé que la barrière énergétique devienne suffisamment faible lorsque R d'une liaison hydrogène se situe entre 2,45 et 2,65 Å et que les affinités protoniques des groupes donneur et accepteur sont étroitement adaptées. Dans une structure aussi compacte, les effets quantiques nucléaires permettent au proton de se déplacer librement entre les hétéroatomes et la liaison hydrogène devient exceptionnellement forte17,18,19,20. Les liaisons hydrogène à faible barrière sont souvent observées dans le site actif des protéines et sont donc associées à une variété de processus biologiques allant de la stabilisation des intermédiaires de réaction dans la catalyse enzymatique à la régulation de la liaison des antibiotiques dans les protéines bactériennes et à la promotion de la transmission du signal biologique. ,21,22,23,24,25,26,27,28,29. Depuis leur proposition initiale17, les liaisons hydrogène à faible barrière ont fait l'objet d'études approfondies, bien que leur géométrie, leur résistance et leur importance fonctionnelle soient encore en débat30,31,32,33,34,35,36. Conventionnellement, la spectroscopie RMN est largement utilisée pour leur exploration car les protons délocalisés présentent des déplacements chimiques caractéristiques vers le bas et des effets isotopiques distincts lorsqu'ils sont remplacés par du deutérium9,18,19,20,21,24,37. Plus récemment, les progrès de la diffraction des rayons X et des neutrons et de la spectroscopie optique ont permis la détection directe de la position et de l'environnement local des protons, fournissant ainsi des informations cruciales sur la structure et le comportement des liaisons hydrogène à faible barrière dans les grandes protéines23,25,26, 27,28,29,35,36.