Développement d'un roman à grande échelle

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 4104 (2023) Citer cet article

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La résistance bactérienne aux antibiotiques constitue un problème de santé mondial majeur. Très peu de nouveaux agents et thérapies antimicrobiennes ont été mis à disposition pour une utilisation clinique au cours des dernières décennies, malgré un besoin croissant. Les peptides antimicrobiens ont été intensément étudiés, dont beaucoup se sont révélés très prometteurs in vitro. Nous avons précédemment démontré que la bactériocine Plantaricine NC8 αβ (PLNC8 αβ) de Lactobacillus plantarum inhibe efficacement Staphylococcus spp. Et présente peu ou pas de cytotoxicité envers les kératinocytes humains. Cependant, en raison de ses limites dans l'inhibition des espèces à Gram négatif, le but de la présente étude était d'identifier de nouveaux composés peptidomimétiques antimicrobiens dotés d'un spectre d'activité amélioré, dérivés du peptide β de PLNC8 αβ. Nous avons conçu et synthétisé de manière rationnelle une petite bibliothèque de lipopeptides présentant une activité antimicrobienne considérablement améliorée contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, y compris les agents pathogènes ESKAPE. Les lipopeptides sont constitués de 16 acides aminés avec une chaîne terminale d'acides gras et s'assemblent en micelles qui inhibent et tuent efficacement les bactéries en perméabilisant leurs membranes cellulaires. Ils démontrent une faible activité hémolytique et les systèmes modèles de liposomes confirment en outre la sélectivité pour les membranes lipidiques bactériennes. La combinaison de lipopeptides avec différents antibiotiques a renforcé les effets de manière synergique ou additive. Nos données suggèrent que les nouveaux lipopeptides sont prometteurs en tant que futurs agents antimicrobiens, mais des expériences supplémentaires utilisant des modèles animaux pertinents sont nécessaires pour valider davantage leur efficacité in vivo.

Les antibiotiques constituent le traitement le plus efficace contre les infections bactériennes des espèces à Gram positif et à Gram négatif. De nombreuses espèces sont des agents pathogènes opportunistes qui peuvent provoquer de graves infections chez l'homme en relation avec des plaies chroniques et des dispositifs médicaux, par exemple des cathéters et des implants prothétiques1. Ces accumulations bactériennes sont à la base d’infections persistantes généralement difficiles à traiter, ce qui augmente le risque de dissémination bactérienne et de développement de complications systémiques2,3. En outre, compte tenu de l’augmentation progressive de la résistance aux antibiotiques, le traitement pourrait s’avérer encore plus difficile à mettre en œuvre dans la mesure où les options disponibles sont de plus en plus limitées4. Par conséquent, de nouvelles approches et des traitements alternatifs innovants contre les infections bactériennes sont nécessaires de toute urgence. Les peptides antimicrobiens (AMP) représentent l’une des classes de substances antimicrobiennes les plus prometteuses et une riche source pour le développement de nouveaux traitements très puissants5,6.

Les antibiotiques étant de moins en moins efficaces, les AMP sont devenus des candidats intéressants en médecine humaine en raison de leurs propriétés antimicrobiennes. De nombreux AMP présentent une faible toxicité envers les cellules eucaryotes et une activité contre les bactéries pathogènes ayant acquis une résistance aux antibiotiques5,7. Ces peptides sont généralement constitués de séquences courtes (< 100 acides aminés) sans structure secondaire ordonnée lorsqu'ils sont en solution. Ils sont généralement très stables à la chaleur, tolèrent les changements de pH et expriment une activité bactéricide contre un large éventail de microbes8,9,10,11. Les bactériocines sont un groupe hétérogène d'AMP produits par plusieurs bactéries différentes. Elles peuvent être à spectre étroit ou large, et plusieurs bactériocines présentent une puissante activité antibactérienne et une faible toxicité pour les cellules animales5. Nous avons précédemment montré que la bactériocine PLNC8 αβ perméabilise le pathogène oral à Gram négatif Porphyromonas gingivalis et inhibe ses effets cytotoxiques et immunomodulateurs sur les cellules humaines . De plus, nous avons récemment montré que PLNC8 αβ est plus efficace contre les bactéries du genre Staphylococcus, y compris les souches ayant acquis une résistance aux antibiotiques, et multiplie par plusieurs l'activité de différents antibiotiques14.