Anneau tronqué

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 1639 (2023) Citer cet article

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La synthèse totale de quatre nouveaux dérivés de dihydronarciclasine à cycle mono-méthoxy et hydroxyle substitué a permis l'identification du dérivé 7-hydroxyle en tant qu'agent antiviral puissant et sélectif ciblant le SARSCoV-2 et le HSV-1. La concentration de cette petite molécule qui a inhibé l'infection par le HSV-1 de 50 % (IC50), déterminée en utilisant des organoïdes d'organes cérébraux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPCS) générés à partir de deux lignées iPCS, a été estimée à 0,504 µM et 0,209 µM. Aucune réduction significative de la viabilité des organoïdes n’a été observée à des concentrations allant jusqu’à 50 mM. Les analyses d'expression génomique ont révélé un effet significatif sur l'immunité innée de la cellule hôte, révélant l'activation de la réponse intégrée au stress via la régulation positive de la PERK kinase, la phosphorylation du facteur d'initiation eucaryote 2α (eIF2α) et de l'IFN de type I, en tant que facteurs potentialisant de multiples mécanismes de défense de l'hôte contre les virus. infection. Suite à l’infection des yeux de souris par le HSV-1, le traitement avec le composé a considérablement réduit l’excrétion du HSV-1 in vivo.

Les produits naturels continuent d’occuper un rôle central dans la découverte de médicaments1,2,3,4, une tradition démontrée par les récents efforts d’identification de nouvelles pistes contre le coronavirus associé au SARSCoV-23. Les thérapies actuellement approuvées et expérimentales sont soit des agents réutilisés, soit des agents conçus qui ciblent des protéines virales clés telles que l'inhibition de la protéase ou de l'ARN polymérase4. Les alcaloïdes isolés de divers membres de la famille des plantes amaryllidacées5 ont un large potentiel pharmacologique en raison de leurs propriétés anticancéreuses6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, antivirales17,18,19,20,21, 22 et les activités acétylcholinestérase qu'ils ont démontrées. L'activité antivirale de la narciclasine (1) et d'un large éventail d'alcaloïdes (Fig. 1) de cette classe a été rapportée il y a trente ans17. La puissante activité antivirale de la 1-désoxypancratistatine (2a) et de la trans-dihydrolycoricidine (2b)23 contre les virus à ADN tels que l'herpès (HSV-1, VZV) et les virus à ARN, dont Zika (ZIKV), a également été récemment rapportée19,20,24. Il a également été démontré que l’alcaloïde apparenté lycorine (3) présente une réplication significative du coronavirus associé au SRAS21. Le mécanisme d’action responsable du spectre d’activité antivirale observé dans la classe des narciclasines n’est pas clair. L'inhibition de la biosynthèse des protéines par interaction avec le facteur d'élongation de traduction eucaryote humain 1A (eEF1A) a déjà été impliquée et récemment examinée22. L’activité à large spectre non seulement contre l’ADN, mais également contre les virus à ARN est intrigante et peut impliquer l’activation d’un mécanisme de défense de l’hôte plutôt que d’une cible virale spécifique. Nous avons imaginé que l’élaboration d’un agent antiviral puissant et sélectif servirait ainsi de sonde biologique précieuse, nécessaire pour éclairer les fondements mécanistes responsables. Comprendre ce mécanisme est devenu une priorité car sa régulation positive pourrait fournir une défense robuste indépendante des protéines virales à mutation rapide, comme celle observée dans le SARSCoV2.

(A) Structure des constituants naturels des amaryllidacées ayant une puissante activité antivirale, la narciclasine (1), la 1-désoxypancratistatine (trans-dihydronarciclasine) (2a), la trans-dihydrolycoricidine (2b), la lycorine (3) et l'analogue synthétique inactif 10b-aza ( 4). (B) Les nouveaux analogues de trans-dihydronarciclasine 5 à 8 et la rétrosynthèse proposée via le dérivé cyclohexane 9, qui pourrait être dérivé du dérivé 10 de cinnamaldéhyde et de l'acétone azido 11.

Nous décrivons ici la synthèse asymétrique de quatre nouveaux analogues de dihydronarciclasine avec le cycle A mono-substitué C9-OMe (5), C9-OH (6), C7-OMe (7) et C7-OH (8), contenant entièrement anneau-C fonctionnalisé (Fig. 2). Les premières études sur l'activité antivirale ont conduit à l'identification de l'analogue 7-hydroxyle 8, seul, en tant qu'analogue structurellement minimal démontrant une activité antivirale contre le HSV-1. Le composé 8 s’est également avéré présenter une activité antivirale puissante et sélective contre le coronavirus SARSCoV-2. Nous rapportons les premiers résultats sur une cible biologique et un mécanisme d'action du composé 8 cohérents avec l'activité observée contre les virus à ADN et à ARN. Nous démontrons que le composé 8 active la réponse intégrée au stress (ISR) des eucaryotes et le réseau de signalisation qui en résulte, induisant l'autophagie. Le composé 8 régule également positivement la voie de signalisation de la sirtuine, avec activation de l'immunité innée. La régulation positive de ces défenses antivirales synergiques dans la cellule hôte explique l’activité antivirale à large spectre observée. Il est important de noter que ces processus ne dépendent pas d'interactions avec des protéines structurelles virales hautement mutables et des cibles non structurelles telles que les protéases. Le composé 8 représente donc une avancée importante vers l'avancement d'un agent antiviral stable à large spectre. Le composé 8 a également démontré une puissante activité anti-HSV-1 in vivo dans un modèle murin.