Nouveaux agents chimiothérapeutiques pro-apoptotiques basés sur la quinolone

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11346 (2023) Citer cet article

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Dans la présente étude, nous avons conçu et synthétisé une série de nouveaux dérivés de quinoléine 10a-p comme agents antiprolifératifs ciblant le cancer par inhibition du VEGFR-2. L'amarrage moléculaire préliminaire pour évaluer les interactions des dérivés conçus avec le site de liaison du VEGFR-2 (code PDB : 4ASD) a montré des poses de liaison et des interactions comparables au sorafénib. Les composés synthétisés ont présenté une activité inhibitrice du VEGFR-2 avec une IC50 allant de 36 nM à 2,23 µM par rapport au sorafénib (IC50 = 45 nM), où le dérivé 10i était le plus puissant. De plus, les dérivés synthétisés ont été évalués in vitro pour leur activité cytotoxique contre la lignée cellulaire cancéreuse HepG2. Sept composés 10a, 10c, 10d, 10e, 10i, 10n et 10o (IC50 = 4,60, 4,14, 1,07, 0,88, 1,60, 2,88 et 2,76 μM respectivement) ont présenté une meilleure activité antiproliférative que le sorafénib (IC50 = 8,38 μM). Le composé 10i a été testé contre la lignée cellulaire normale transformée de foie humain épithélial-2 (THLE-2) pour évaluer sa cytotoxicité sélective. De plus, 10i, en tant que puissant représentant de la série, a été testé pour son activité apoptotique et l'influence de la cinétique du cycle cellulaire sur HepG2, ses effets sur l'expression génique de VEGFR-2 et l'expression protéique des marqueurs apoptotiques Caspase-7 et Bax. . Le composé 10i s'est avéré jouer un rôle potentiel dans l'apoptose en provoquant une augmentation significative des quartiles apoptotiques précoces et tardifs, une activité remarquable dans l'augmentation de l'expression protéique relative de Bax et de la Caspase-7 et une réduction significative de l'expression du gène VEGFR-2. Collectivement, les résultats obtenus indiquent que le composé 10i a un potentiel prometteur en tant que composé principal pour le développement de nouveaux agents anticancéreux.

Le cancer est considéré comme la deuxième cause de décès dans le monde1. La recherche de nouveaux médicaments anticancéreux reste une demande mondiale. Plusieurs agents anticancéreux sont utilisés malgré leurs effets secondaires et l’émergence de résistances. L’envie de développer de nouveaux agents plus efficaces avec moins d’effets indésirables peut être explorée en ciblant les kinases, car elles sont surexprimées de manière variable dans divers types de cancers. L'une de ces kinases importantes est le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-2) en raison de son rôle majeur dans l'angiogenèse, le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins utilisés pour l'apport d'oxygène et de nutriments aux cellules, ce qui constitue une étape vitale requise. pour la croissance du cancer et les métastases2. Ce processus est largement observé dans la plupart des tumeurs solides en raison de leur consommation significativement plus élevée de glucose, d'oxygène ainsi que d'autres nutriments en raison de leur croissance rapide par rapport aux tissus normaux3. Il a été rapporté que l'inhibition de l'angiogenèse tumorale potentialise l'effet d'autres options thérapeutiques telles que la chimiothérapie et la radiothérapie, ce qui suggère que les agents agissant sur le VEGF ou ses récepteurs peuvent être co-administrés avec une thérapie conventionnelle pour obtenir une efficacité maximale4. Même s'il existe plusieurs inhibiteurs de la VEGFR-2 kinase à petites molécules approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation clinique, plusieurs préoccupations limitent leur utilisation, telles que la résistance aux médicaments et les effets secondaires (cardiovasculaires, hyperparathyroïdie et lésions rénales). 5,6. Par conséquent, la découverte de nouveaux inhibiteurs donnant des résultats satisfaisants est toujours très demandée.

Le système cyclique de la quinoléine a longtemps été identifié comme un noyau polyvalent dans la conception d’agents biologiquement actifs, car de nombreux dérivés de la quinoléine présentent différentes activités pharmacologiques, notamment antibactériennes7, antifongiques8, antipsychotiques9, antipaludiques10, anesthésiques locaux11 et anticancéreuses12.

De plus, il a été constaté que le fragment bi-arylurée est largement utilisé comme fragment structurel clé, en particulier dans les inhibiteurs de kinases de type II, pour la liaison via des liaisons hydrogène et une interaction hydrophobe. Il sert également de lien entre le fragment de liaison charnière et la partie lipophile de la molécule qui s'insérerait dans la poche hydrophobe présente sous la forme inactive des protéines kinases (la poche DFG-out). Il a été rapporté que le lieur urée interagissait avec deux résidus conservés : un acide glutamique présent dans l'hélice αC en plus de l'acide aspartique dans le motif DFG. Par conséquent, plusieurs composés contenant de la bi-arylurée ont été synthétisés et successivement approuvés comme inhibiteurs du VEGFR-2, tels que le sorafénib, le linifanib et le tivozanib (Fig. 1) 13,14. Ces médicaments sont classés comme inhibiteurs de type II car ils ciblent la protéine dans la conformation DFG-out, où l'échafaudage hétéroaromatique occupe la poche d'adénine et interagit avec la région charnière, tandis que le fragment bi-arylurée est orienté pour s'insérer dans une poche hydrophobe proche. le site de liaison ATP et le résidu gatekeeper, qui ont été créés lors du déplacement de la boucle DFG14. Le lieur urée de ces inhibiteurs serait impliqué dans les interactions clés de liaison H avec les acides aminés Glu885 et Asp1046 .