Optimisation de la structure d'une nouvelle tumeur

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 22390 (2022) Citer cet article

840 accès

3 Altmétrique

Détails des métriques

L'élimination sélective des tumeurs a toujours été le pilier de la recherche en oncologie. Les recherches en cours sur les mécanismes apoptotiques cellulaires révèlent l’activation des caspases, en particulier l’effecteur clé caspase-3, en tant que stratégie thérapeutique personnalisée et sélective pour les tumeurs. Notre protocole de recherche continu a exploité de nouveaux α-acyloxy carboxamides Passerini optimisés en tant qu'inducteurs apoptotiques efficaces via un mécanisme dépendant de la caspase-3/7 avec des profils anticancéreux hautement sélectifs. La logique de conception adoptée reposait sur l'exclusion des alertes structurelles des pistes précédentes, tout en fusionnant divers motifs pharmacophoriques d'activateurs de caspases naturels et synthétiques via des conditions de réaction Passerini optimisées en un seul pot. Les composés préparés résultant de la réaction de Passerini ont été criblés pour leurs activités cytotoxiques contre les cellules cancéreuses colorectales Caco-2 et hépatiques HepG-2 par rapport aux fibroblastes normaux en utilisant le test MTT. Notamment, tous les composés présentaient une IC50 submicromolaire basse gamme prometteuse contre les lignées de cellules cancéreuses étudiées, avec une sélectivité tumorale exceptionnelle (valeurs SI jusqu'à 266). Ils étaient donc supérieurs au 5-fluorouracile. Notamment, 7a, 7g et 7j conféraient les puissances les plus élevées contre les cellules Caco-2 et HepG-2 et ont été sélectionnées pour des études mécanistiques plus approfondies. Le test d'activation Caspas-3/7 des composés touchés et l'analyse cytométrique en flux des cellules cancéreuses apoptotiques traitées ont démontré leur potentiel d'activation des caspases significatif (jusqu'à 4,2 fois) et leurs capacités d'induction apoptotique (jusqu'à 58,7 %). Une évaluation plus approfondie de l'expression de Bcl2 a été réalisée en tant que substrat physiologique de la caspase-3. Ici, les trois adduits de Passerini étudiés ont pu réguler négativement Bcl2 dans les cellules Caco-2 traitées. Il est important de noter que les résultats des études mécanistiques des trois résultats faisaient écho à leurs données préliminaires sur les pouvoirs antiprolifératifs du MTT, soulignant leur induction apoptotique dépendante de la caspase-3. Enfin, les profils physicochimiques et pharmacocinétiques prédits in silico, ainsi que les mesures d’efficacité du ligand étaient semblables à ceux d’un médicament.

Éviter l’apoptose, le processus normal de mort cellulaire programmé qui maintient l’homéostasie des tissus1, est une caractéristique du cancer2,3. L'apoptose est médiée par une cascade de voies de signalisation intrinsèques et extrinsèques qui convergent principalement vers la protéolyse dépendante de la caspase de nombreuses protéines vitales, le clivage de l'ADN et le saignement membranaire4. Les caspases comprennent une famille caractéristique de protéases spécifiques à la cystéinyl-aspartate qui sont capables de cliver un résidu d'acide aminé aspartate de leurs substrats spécifiques, induisant une mort cellulaire irréversible. Les caspases sont classées en groupes initiateurs (caspases-10, -9, -8 et -2) et effecteurs (caspases-7, -6 et -3)7. Les caspases-3 et -7 sont considérées comme les principales caspases effectrices exécutant l'apoptose8,9,10. Ces résultats ont donc orienté les programmes de recherche sur le cancer afin de définir la famille des caspases, en particulier les membres effecteurs, comme cibles anticancéreuses attrayantes pour induire l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses. De plus, les niveaux cellulaires de procaspases, les précurseurs inactifs des caspases effectrices, sont généralement élevés dans le cancer par rapport aux tissus normaux, ce qui constitue une opportunité idéale pour le ciblage des tumeurs afin de générer sélectivement des caspases cytotoxiques dans le cancer en militarisant la surexpression des procaspases. En conséquence, l’induction apoptotique médiée par la caspase est considérée comme une stratégie anticancéreuse hautement sélective pour les tumeurs12. Étant donné que les caspases matures sont inhibées à l'aide des protéines cellulaires inhibitrices de l'apoptose (IAP) qui sont essentiellement inactivées par l'activateur secondaire des caspases dérivé des mitochondries (SMAC/Diablo)7, les premiers essais de découverte de médicaments se sont concentrés sur le SMAC qui déclenche l'apoptose dépendante de la caspase13, 14. Cependant, son application clinique directe a été entravée par les inconvénients de sa nature peptidique. Un tétrapeptide de SMAC a ensuite été envisagé comme motif principal pour la conception de peptidomimétiques pouvant fonctionner comme protéine endogène. Des études pionnières ont introduit une série d'inducteurs apoptotiques efficaces conçus sous forme de tripeptides coiffés pour réduire leur caractère peptidique (Fig. 1 ; I et II)16. Cette recherche active a été reflétée par plusieurs essais visant à optimiser de nouveaux inducteurs apoptotiques dépendants de la caspase à petites molécules. Les premières études utilisant des tests de criblage à haut débit basés sur les caspases ont introduit une nouvelle série d'activateurs puissants de caspases dérivés des nicotinamides III (Fig. 1)16. D’autres travaux fructueux ont conduit à l’introduction de divers activateurs de caspases au stade préclinique17,18. Des études de conception optimisées basées sur des fragments ont identifié des inducteurs apoptotiques non peptidiques au stade clinique qui sont basés sur un noyau amide essentiel (Fig. 1, IV) qui est crucial pour l'activité et ne doit pas être modifié ou supprimé19. Dans cette optique, notre groupe de recherche a utilisé le Passerini-3CR à plusieurs composants comme stratégie de synthèse faciale pour synthétiser des bibliothèques d'inducteurs activateurs de caspases à base d'amide V (Fig. 1)20 incorporant les caractéristiques structurelles thématiques des composés principaux (Fig. 1). Parmi les séries évaluées, les dérivés à succès ont exercé un profond pouvoir anticancéreux contre divers cancers humains20.